黎名恭的部落格

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... 神戶市列車線路是城市交通系統的一個重要成就。它自1981年開始投入使用，是日本首個全自動無人駕駛列車。始發於三宮站，列車沿著看起來搖搖欲墜的高架軌道平穩前進。軌道下方就是奔流不息的城市街道，它一路穿過海灣，最終到達港灣人工島。 這個島和神戶許多地方一樣，在1995年的阪神淡路大地震中被夷為平地。那場地震里，5000餘人死亡，超過10萬棟建築遭到破壞，這座島是在後來才逐漸重建起來。隨著列車向前駛去，摩天大樓逐漸進入視野。在城市四周可以看見赫然聳立的六甲山脈，還有從發電廠、煉鋼廠和造船廠等許多細長煙囪里升起的滾滾黑煙。 如今，人工島上不僅有神戶港，還包含了酒店、醫療中心、大學、一個大型會議中心和宜家商店。此外，那裡還有由政府出資的三個日本理化學研究所（RIKEN）研究機構：計算科學研究中心（到2011年為止，那裡擁有著全球最快的超級計算機）、生命科學技術中心和發育與再生科學綜合研究中心（CDB）。 ... 神戶遠景 — 圖片來源：onelife-weekly.jp 在其中一間實驗室的入口，貼著一張已經褪色的海報，被很窄的塑料邊框包住，海報上方是星艦企業號的機組成員們，年輕的柯克艦長驕傲地坐在艦長椅上。下方則是廣為人知的《星際迷航》臺詞：勇踏前人未索之境。 而在門的另一邊，器官發育與神經發生實驗室的科學家們則在試圖解決多年來一直被科幻小說當作靈感的問題。這是一個十分前沿的新興研究領域：用幹細胞培育組織和器官，最終重建軀體。他們希望這可以為一系列衰老性疾病提供新一代治療手段，並揭露大腦發育過程中的秘密。 眺望未知新大陸 在受精後不久的胚胎里，有著一團完全相同且未特化的細胞：它們被稱作多能幹細胞。它們既能一直保持在這種未特化狀態，也可以隨時分裂出子細胞，分化形成人體內任一類型的細胞。雖然研究者們從胚胎幹細胞中，看到了醫學治療手段向前發展的希望；但是，由於這些細胞只能從人類胚胎里提取，使用這些細胞是否符合倫理，相關的質疑和討論從未停止。 隨後，在2007年，京都大學的山中伸彌小組發現，成年小鼠的結締組織細胞能恢復到多能的幹細胞樣狀態，再編程後可以轉化成其他類型的細胞。其他研究者進一步發現，人體中幾乎任意細胞都可以經過類似的再編程，分化為其他類型細胞。 2008年，美國研究者從一名82歲的肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS，一種運動神經元病）女性患者身上取得了皮膚細胞。細胞被放入培養皿後，對其進行再編程，分化成為運動神經元細胞，也就是被ALS損害的那群細胞。2010年，史丹福大學的研究者發現，大鼠結締組織細胞可以繞過多能狀態，直接再編程形成神經元。 ... 這些進展為人類胚胎幹細胞的獲得，提供了一個全新的、爭議更少的方式。不管是研究疾病的分子學和細胞學機制，還是測試新研發藥物的作用，研究者都可以自行在實驗室里培養出幹細胞，對它們進行再編程，生成研究所需的任意細胞。這也為再生醫學的一個里程碑——首次成功移植完全由人造組織構成的器官——奠定了基礎。 首位移植受者是安德馬里亞姆·泰克萊森伯特·貝耶恩（Andemariam Teklesenbet Beyene），一名36歲的厄利垂亞人，在冰島大學攻讀地球物理學的碩士學位。在冰島學習期間，貝耶恩被診斷出來患有晚期癌癥，一個高爾夫球大小的腫瘤幾乎堵住了他的氣管。一開始，他拒絕接受這種開創性療法，但在和冰島的醫生及家人商討後，最終還是同意接受新型治療。 這一新療法需要分散在全球各地的三個團隊共同協作完成。首先，他們對貝耶恩的氣管進行CT三維成像，並將數據傳送至倫敦大學學院。掃描結果被用來建了一個Y狀玻璃模型，外面用納米複合多聚體材料形成一個多孔的支架。這個支架隨後被送到美國哈佛生物科學公司（Harvard Bioscience），他們將這個支架「種」在從貝耶恩體內提取出的幹細胞中，然後在量身設計的生物反應器里孵育了幾天；這一步驟能使細胞浸透到支架的小孔里，並分化形成結締組織。最終，支架被送回斯德哥爾摩的卡羅林斯卡醫學院。在那裡，醫護人員進行了一場長達12小時的移植手術。 ... 醫護人員在卡羅林斯卡醫學院進行了長達12小時的移植手術 — 圖片來源：karolinska.se 保羅·馬基亞里尼（Paolo Macchiarini）是卡羅林斯卡醫學院的一名外科醫生，他和同事們在2011年6月成功移植了首個人造氣管。貝耶恩在手術後的數周內一直很虛弱，臥床不起。但最後他完全康復，並且八個月後順利畢業。 這並非首例氣管移植。但是，以前移植的氣管都是從人體供者獲取，從中剝離出軟骨結構後、重新注入受者的幹細胞。尋找合適供者常常需要數月的時間，而人工支架的使用則大大縮短了這段時間。這也拯救了貝耶恩的性命（人工氣管還同時克服了其他障礙：由於貝耶恩的新氣管完全由人工合成，被他的身體排斥的幾率更小，所以他不需要像其他移植病人一樣服用很強的免疫抑製藥物，來防止排異發生）。 全球有上萬人在等待器官移植，但並沒有那麼多器官足夠所有人使用——2013年，英國的腎臟移植等待名單上有超過5600名患者，但最終只有3000多人得到了合適的腎源。全球供者短缺也變相刺激了牟利黑市的發展：從活體供者身上摘除的腎臟售價可以超過3萬美元，而這些售價很快將會超過死亡供者所提供的。 ... — medpagetoday.com 「我們的最終目標是解決移植供體器官短缺的問題，並且提出疾病治療的新方法，」安東尼·阿塔拉（Anthony Atala）說，他是美國北卡羅來納州維克森林再生醫學研究所的主任，「我認為這一領域將會不斷發展，治療手段也會隨之進步，能治療更多疾病。」 藉助支架，阿塔拉和他的同事們已經用患者自己的細胞培育出了膀胱、尿道，以及最近剛研究成功的陰道。移植結果顯示這些人造器官在移植數年後仍然安全有效。「我們正在進行一項臨床試驗，以評估用肌肉祖細胞治療女性患者尿失禁的安全性，」阿塔拉說，「另外，我們還有很多研究結果還未到達臨床試驗的階段。比如將皮膚細胞列印在燒傷部位上，以及針對腎臟疾病、囊性纖維病和血友病的細胞療法。」 而在神戶，器官發育與神經發生實驗室正用另一種無需支架的方法來培育組織和器官。值得注意的是，他們已經發現胚胎幹細胞可以自我排列。只要有合適的誘導條件，這些幹細胞就能形成非常複雜的三維結構。通過一種特別研發的技術，這個團隊已經誘導胚胎幹細胞形成了部分垂體，甚至還有一小丁點大腦。而他們目前最主要的研究成果是，培育出有感光細胞和視網膜組織的部分胚眼。正是基於這項成果，研究員們希望發展出以幹細胞為基礎的全新療法，來治療多種致盲性疾病。 「我們並不確定接下來的研究方向，」 笹井芳樹告訴我，當時他正擔任著實驗室主任和CDB副主任的職務，「我們確實站在最遠的邊界上，面對著一個未知的世界。」 注意大腦發育的細節 19世紀20年代早期，很多試驗讓我們得知了大腦發育早期的重要細節。 一個有機體在發育伊始，胚胎要首先經歷一個叫做原腸胚形成的階段。這個形成期會徹底改變胚胎的發育格局：先經過一系列的大規模細胞遷移，把原本由相同幹細胞組成的中空球樣胚胎，變成一個有著三層結構的實體形狀，而這三層結構最終將形成人體的各個部位。剛開始，神經系統是最外層結構——也被稱作外胚層——上的一段片狀組織。這個薄片不斷增厚、變大，然後進入了神經胚形成期，薄片內卷變成一個中空管，並從胚胎表面脫離，轉而內陷於胚胎中。這個中空管最後會形成大腦和脊髓，而外胚層餘下的部分將變成皮膚。 德國胚胎學家漢斯·施佩曼（Hans Spemann）從20世紀初開始研究胚胎髮育。施佩曼喜歡親手製作顯微手術器材，也鼓勵學生們這樣做。他用從女兒頭上拔下的一股頭髮，製成了一個細環。藉助這個細環，他小心翼翼地把兩棲動物的胚胎一分為二，發現只有包含了一小塊組織的那一半胚胎才能繼續發育成蝌蚪。而這一小塊組織將會變成被稱為施佩曼組織者（Spemann’s organiser）的結構，原腸胚形成期間所有的大規模遷移以及人類身體的形成都始於此處。 ... 漢斯·施佩曼（Hans Spemann） — 圖片來源：nobelprize.org 施佩曼還將蠑螈或者蜥蜴胚胎的組織移植到另外一個物種的胚胎里。由於移植的組織細胞在顯微鏡下不同於宿主細胞，他因此能夠追蹤到供體組織最終去了哪裡。有一次，施佩曼把一個胚胎的組織者移植到了另外一個胚胎之後，發現它誘導了第二體軸的出現，甚至還有一個完整的第二神經系統結構。 當希爾德·普洛斯爾特（Hilde Proescholdt）作為博士生來到施佩曼實驗室時，施佩曼讓她趕緊深入研究這一問題。她照做了。通過用兩種皮膚顏色不同的蠑螈再次試驗，她確認了施佩曼組織者在移植後，可以誘發第二體軸的形成和神經系統——直接創造了同體雙胞胎蝌蚪。值得注意的是，組成第二神經系統的細胞來源於受體組織，而不是供體。因此，施佩曼組織者用了某種方法，讓附近的受體細胞形成了神經組織。 開始著手寫這篇論文之後，普洛斯爾特嫁給了施佩曼實驗室另一位成員，奧托·曼戈爾德（Otto Mangold）。沒過多久，他們柏林家中的廚房煤氣爐發生了爆炸，她死於嚴重燒傷。在她去世後，她的論文才發表出來。當時，胚胎學家們猜測施佩曼組織者分泌了一種可以誘導神經系統形成的蛋白。於是，他們決定著手識別這一蛋白。 研究持續了將近70年。在90年代早期，兩組研究者識別出了施佩曼組織者分泌的兩個蛋白，卵泡抑制蛋白（Follistatin）和頭蛋白（Noggin）——後者的名字來源於英國俚語中的「頭」。令人驚訝的是，這些蛋白並不誘導活動，相反，它們以「解除抑制」的方式進行間接操作：它們會拮抗另外一群蛋白，這群蛋白通常會抑制外胚層細胞向不成熟神經元的分化，反而誘導它們變成皮膚細胞。也就是說，這些外胚層細胞註定要變成神經元，除非卵泡抑制蛋白和頭蛋白讓它們分化成其他細胞。 ... 笹井芳樹 — 「那段時間真是令人激動，」安德魯·藍斯頓（Andrew Lumsden）回憶道，他是倫敦英國醫學研究理事會（MRC）發育神經生物學中心的創辦者和上一屆主任，「發育過程是通過阻止某些活動，而非增強這些活動來完成。這個想法非常創新，也給了所有人一個提醒。因為自從施佩曼和曼戈爾德的結果發表之後，所有人都在尋找神經系統的誘發物。」 那段時間，笹井芳樹正在加利福尼亞大學愛德華·德·羅伯蒂（Edward De Robertis）實驗室做博後工作。他在1986年於京都大學獲得醫學學位，隨後成為一名內科住院醫師。在此期間，他逐漸對大腦發育產生了興趣。到達洛杉磯幾個月後，笹井芳樹分離出了編碼脊索蛋白（chordin）的基因，它所編碼的這一蛋白也能誘導神經組織的發生。笹井後來證明，脊索蛋白的作用機制是阻斷對誘導幹細胞向皮膚細胞分化的信號。 從那時起，全球各地的研究團隊識別出了大腦發育過程中的許多分子和機制。現在我們知道，許多基因都參與了神經系統的分化，確保在發展過程中能在正確的地方生成正確的神經細胞；除此之外，我們還知道有許多基因都在引導不成熟神經元（和它們隨後伸展出的纖維分支）轉移到合適的終點。 這套知識構成了笹井的研究基礎。原本只是對大腦發育過程的探索，卻在不經意間發展出了在實驗室里培育複雜組織的可能有效的方法。反過來，這也可能幫助我們揭開有關形態發生（morphogenesis）的某些謎底。在這個過程里，一片扁平的組織最終能變成一個有著高度複雜皮層的完整大腦。 細胞漂浮簇集 我在2014年1月下旬來到了CDB，笹井當時十分搶手：他的同事們剛剛發表了一項有關幹細胞的重大發現，笹井也參與了其中一小部分。幾家日本電視臺的採訪團隊正站在CDB門口，希望能採訪到笹井芳樹。 《星際迷航》海報的樓上是一間會議室，裡面有個大會議桌和一塊豎立的白板。書籍和科技期刊占據了整整兩面牆。房間的一扇門背後就是笹井的辦公室，我看著兩名行政助理匆忙地進進出出。另一扇門後面是實驗室的主要區域，裡面既有堆著試劑瓶的架子，也有塞滿了離心機、一次性洗液頭盒子、乳膠手套的實驗臺，本來很大的實驗室被它們分隔成了許多小空間。我坐在會議桌後等待著笹井。 走廊兩邊還有些其他房間，拖鞋在門口整齊擺放成好幾排。這些房間裡面放置著更加專業的實驗器材。其中一個是配備了微觀懸臂的原子力顯微鏡，笹井和同事們用它來測量參與形態發生的微小機械力。另一個房間裡放著一臺轉盤式孵育共聚焦顯微鏡，小組成員可以用它拍攝他們的人造組織彎曲和伸展時的狀態。* *譯者註：共聚焦顯微鏡利用逐點照明和空間針孔調製，去除樣品非焦點平面的散射光，相比於傳統顯微鏡可以提高光學解析度和視覺對比度；轉盤裝置則能實現快速圖像採集，拍攝出樣品的實時狀態。 比起皮膚或者結締組織，這些複雜組織培養起來更具有挑戰性。笹井和同事們發明了一種新的方法，讓胚胎幹細胞在3D狀態下生長並維持——也就是讓它們懸浮在培養基中接受滋養，而不是平整地放在培養皿表面。他們發現，以這種方式生長的胚胎幹細胞可以自發地排列，形成一些複雜組織，比如眼球、腺體和腦組織。 ... 位於神戶的CDB大樓 — 圖片來源：kobe.riken.jp 笹井回到京都成立了自己的實驗室之後，在2000年想出了這個方法。隨著對大腦發育的興趣不斷增長，他和同事發明了一套培養細胞的方法，以將小鼠胚胎幹細胞轉化成不同種類的神經元。一開始，他們嘗試著在培養皿里的「飼養」細胞（feeder cells）一旁培育幹細胞。飼養細胞可以分泌幹細胞成熟所需的信號，讓它們脫離胚胎狀態並分化為成熟神經元。 然而，這個方法不太有效，只有一小部分幹細胞能成為成熟神經元。因此，笹井懷疑發育和幹細胞培養環境有關。從1887年開始，培養皿在全球被廣泛應用於細菌和其他細胞的生長，但是它又平又淺，而真正的生命都發生在立體空間中。笹井推測，培養皿限制了幹細胞，干擾了發育機制不讓其生長。隨後，他開始著手於設計一個「漂浮的」細胞培養系統。 一開始，他在96孔板里培養小鼠胚胎幹細胞。這個孔板一般用來儲存少量液體和組織樣品。笹井團隊起初很難讓細胞成團。「我們和一家公司進行合作，通過優化孔板結構，來讓細胞成團，」他謙虛地告訴我——並未提及在完善這一培養方法過程中所遇到的極大挑戰。當初其他研究者絞盡腦汁也沒能成功。笹井團隊還放棄了標準的細胞培養基。一般來說，這些培養基里包含了好幾種生長因子和信號分子（包括一些不明分子）。他們選擇轉而使用自己調製出的混合物。 ... 團隊用了五年時間來研發技術。到2005年，這項技術終於成熟了。在他們的特定培養基里，3000個幹細胞可以成功簇集在一起，形成一個叫做胚狀體樣結合（embryoid body-like aggregates）的球形結構。由於這些細胞之間緊密地結合在一起，它們幾乎可以像在真正的胚胎里一樣互相交流。更重要的是，外胚層在默認情況下會形成神經組織，所以這些胚狀體迅速富集了一堆不成熟神經元。用笹井技術培養出的胚胎幹細胞，比起普通培養基，能夠更高效地產生成熟神經元。團隊還證明這種技術也能應用於誘導胚胎幹細胞分化成不同種類的神經元，包括產生神經遞質多巴胺（多巴胺在帕金森病里明顯退化）的中腦神經元和小腦的浦肯野細胞（Purkinje cells ）（在一些運動性疾病中會徹底消失）。 「在子宮裡，胚胎是立體發育的，」 笹井解釋道，「所以使用我們的培養技術，胚胎幹細胞可以更順利地模仿自然發育。」不僅擺脫了普通培養皿的限制，培養基里還有合適的信號分子組合，胚狀體樣結合終於開始發育。 有了他們最初研究成果的鋪墊，笹井的團隊還發現，以這種方式培養的胚胎幹細胞可以自發排列組成層狀結構。這種結構類似於15天大小的小鼠大腦皮層。大腦皮層由六個不同層面組成，每一層有著以特定方式組合的特定類型細胞。在早期發育的階段，未成熟神經元一波又一波地在胚腦里移行，於是由內往外形成了一個又一個的層面。3D培養基里的胚胎幹細胞可以自己模仿這些移動，形成了在正確位置有正確細胞的層狀結構。在這個迄今為止其他人都失敗了的領域，他們取得了成功：在實驗室里培育出一個大腦，或者至少是一部分。 笹井到達採訪時，他看起來冷靜、寡言，顯然沒有因為走廊外面喧鬧的媒體而慌亂。他坐在我旁邊的桌子前，助手為我們端來了綠茶。我問起那張《星際迷航》海報。他說，他並不是什麼超級粉絲，只是認為那張海報很適合，因為他也不知道這些人造器官的發展方向。 向大規模培育進發 腦組織是這個團隊所創造出複雜度最低的結構。對培養環境稍做改變之後，他們開始仿造其他複雜的器官。 笹井把外胚層細胞放在懸浮培養液中生長數日後，細胞開始自發改變形態。一開始它們向外突出，然後稍微內陷，形成一個類似胚眼的杯樣結構，裡面含有未成熟的視網膜細胞。當這個組織被切下來、單獨培養兩周以後，它發育成了一個有著六層結構的視網膜，類似於一個8天大小的小鼠眼睛。 2011年笹井團隊報導，他們已經利用細胞培養系統成功培育出了部分腦垂體。腦垂體常被稱作「主腺體」（the master gland），因為它控制著激素的生成，而這些激素會控制其他腺體。兩個不同部位的胚胎組織互相作用，形成了笹井團隊的人造垂體；它們的同時存在導致了一部分外胚層自我摺疊，並從主體分離，形成一個小囊袋。囊袋裡的細胞繼續變化，產生了成熟腦垂體含有的六種不同激素分泌類型的神經元。培養這個垂體要花上約三周的時間，即便培養結束，它也不是一個完整腺體。但是笹井團隊把這個部分人造腺體，移植到手術摘除垂體的小鼠大腦中，小鼠產生激素的功能已經可以完全恢復。 ... 2011年笹井團隊報導，他們已經利用細胞培養系統成功培育出了部分腦垂體。圖為第13天培養時，通過顯微鏡拍下的細胞聚集形成胚胎垂體腺的照片 — 圖片來源：riken.jp 笹井團隊培育組織的過程看起來簡單，實則不然。從小鼠體內獲取胚胎幹細胞後，直接放入改良96孔板中。每個孔洞有0.3毫升左右的特定類型培養基，包括腦組織、垂體組織和胚眼三種。一旦這些孔板被轉移到孵化器中，培育就開始了。 為了將人造組織更好地應用於治療，團隊決定向大規模培育方向發展。「其中一項直接應用就是針對生長激素缺乏患者的細胞移植療法，」 笹井說道。與此類似的，還有他們正在培育的人造視網膜組織。這種組織也許在未來能治療黃斑退化和視網膜色素變性這兩種致盲性疾病，「我們正在把人造視網膜組織移植到失明動物里，以評估這些組織的功能。」 倫敦大學學院的眼科學家羅賓·阿里（Robin Ali）和同事已經嘗試，把年輕小鼠未成熟的視網膜細胞，移植到部分失明的成年動物體內。最近他們發現這些成年動物可以恢復部分視覺功能。他們正在與高橋雅代一起合作，也使用笹井的3D培養法培育視網膜組織。高橋雅代是笹井在理化學研究所CDB的另外一名同事。她同時也計劃把視網膜移植到猴子體內。2013年，她開始了一項預實驗。為了評估人工視網膜的有效性，她將人誘導多能幹細胞產生的視網膜細胞移植到黃斑變性的患者體內。目前，她已開始招募參與實驗的人。* *譯者註：該試驗結果已在2019年發表，詳情見： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468653019300909?via%3Dihub 「再生醫學」能創造新生嗎 「再生醫學」這個詞最早出現在1992年的一篇文章中。這篇文章的作者是醫療保健系統未來學派的利蘭·愷撒（Leland Kaiser），而再生醫學作為其中一段文字的副標題，這段描述了一個「醫學的新分支……嘗試改變慢性疾病的方向和……重新生長出那些疲勞失效的器官系統」。通過笹井和其他人的研究，這個分支正逐漸冒出萌芽。 然而，並不是所有人都被說服了。「關於『培育大腦』有很多誇大之詞，」藍斯頓說，「你不可能培育一個大腦。你可以培育出一些有神經元的組織塊，但它們的體積不可能比一顆豆子更大了。」 ... 「問題就在於體積，」他繼續說道，「你不可能在沒有任何血供的情況下，長出一大團組織。一個細胞必須離最近的毛細血管五個細胞直徑以內，因為這樣它才能存活下去。」正因如此，人造組織的體積絕對不超過幾個毫米。想使用笹井的3D培養法長出比胚眼和部分腦垂體更大的組織，這似乎不太可能。 而還有一些人則在質疑將人造器官移植到患者體內這一策略。「雖然人造大腦和眼睛看起來很棒，但我並不認為這是真正的治療，」克里斯·梅森（Chris Mason）是倫敦大學學院的一名再生醫學生物工藝教授，他說道，「為什麼要等到患者完全失明了才去做這種大規模治療呢？我們應該儘早干預，並儘可能減小治療規模。如果房子起火，你就該立刻撲滅。而不是等到整個房子燒成廢墟之後，再重新蓋一個房子。」 根據梅森的看法，再生醫學真正的潛力在於培養來自患者的細胞。「我認為，最大的價值是我們可以更好地理解疾病，」他說，「你可以從帕金森氏病或者其他運動神經元疾病的患者體內，提取出誘導多能幹細胞，再分化出神經元。而我們將有機會從這些神經元中更好地理解疾病進程，從而推動或是逆轉進程、或是阻止疾病發生的新藥研發。」 但當我與笹井會面時，他卻深信他的方法最終可以引領我們發現——他毫不謙虛地稱之為——「下下一代」的治療手段。他希望特定類型的人造神經元可以幫助我們提出新型療法。無論是像阿茲海默癥、帕金森氏病和運動神經元疾病這些神經元退化性疾病，還是休克或其他腦損傷，這種新療法都可以把它們導致死亡的細胞全部替換為新細胞。 自我排列的生命謎題 2014年8月5日，笹井芳樹被發現死於實驗室附近。他的死因明顯是自殺：這場悲劇與1月的一項幹細胞重大發現相關，該論文發表在《自然》之後，對這項發現的質疑不絕於耳，最終論文被撤稿（即小保方晴子事件）。野依良治是日本理化學研究所理事長，他在關於笹井死亡的聲明里說，「科學界失去了一位有獻身精神並極具天分的研究者，這些年裡他所做的開創性研究，值得我們所有人發自內心的尊敬。」在寫下本文的時候，一個獨立委員會已建議解散CDB。 雖然後來笹井被澄清與這一學術不端事件無關，但是，由於他沒有正確地監督指導工作人員，他仍然受到了很多的批評。他在2000年協助建立了CDB，他的團隊所取得的成果也讓CDB成為一所世界級的研究機構。據說，這一學術事故吞噬了他和他的機構，因此使他感覺「十分羞愧」。 2014年1月那個下雨的早上，笹井和我一起坐在會議室里，他知道他的研究面臨著許多挑戰，但他對研究的潛能卻是堅定又樂觀。「我們正在嘗試從人胚胎幹細胞里培養出神經元，」他說，「但如何更高效地轉換仍然存在技術上的問題。我們在試著通過視覺成像來監控移植細胞的活動。」他還預測，五年內人造視網膜可以在人體上測試，而體外培養移植器官將在接下來的十年里逐漸常態化。 ... RIKEN官網發布的笹井芳樹博士訃告 — 圖片來源：riken.jp 但他也說到，他仍然無法解釋細胞是怎樣自我排列形成如此複雜的結構。「看到那些不需要任何外部推力或影響就出現了的精密結構。這真是令人吃驚。」他告訴我，並把這個比作政治——一種細胞民主。在生長過程中，細胞既影響其他細胞，也被其他細胞所影響；同時不斷推動拉扯，搶占空間，爭奪生長所需的有限資源。 「自我排列意味著，所有這些過程都是民主調控，」他說，「整個過程完全是自發的。細胞們知道怎麼製作一個視杯或者層狀皮質。不是我告訴它們怎麼做——而是它們相互交流，一起做出決定。」 笹井相信，自我排列只出現在一定規模的群體中。「這種情況僅在大約1000-100000個細胞數量的群體中發生，」他說，「在這個層次，細胞可以直接民主化，不需要被特別長官或者總統指揮。在數百人的小村莊裡，人們可以聚在一起，討論該怎麼做，但是一個國家如果沒有政府，則會全部亂套。」 「自我排列太神秘了，」他繼續說，拘謹的舉止已經讓步於孩童般的好奇心。「我們仍然不能解釋為什麼細胞會圍在一起變成一隻眼睛。一定有更多我們尚未知曉的原理。也正是這點，讓我對生命只有敬畏。」 延伸閱讀 施佩曼和曼戈爾德的經典試驗，證明了後來被稱作「施佩曼組織者」的一小塊組織，從一個胚胎移植到另一個胚胎之後，可以誘導周圍組織形成神經系統。 山中伸彌和同事在2007年發表的一篇關鍵性文章，證實成人的結締組織細胞可以恢復到未分化的幹細胞樣狀態，隨後經過再編程，形成任意類型的細胞。 -參見：http://biochem158.stanford.edu/Stem%20Cell/Yamanaka%20-%20Induction%20of%20stem%20cells.pdf 安東尼·阿塔拉和同事在2014年報導，他們已給四名少女成功移植了人造陰道。 -參見：http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60542-0/fulltext 笹井和同事在2011年發現，ES細胞在3D培養基中可以自我排列，形成有腺體功能的部分腦垂體。 -參見：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22080957 笹井團隊在2012年報導，使用同樣的培養方法，ES細胞可以形成有視網膜組織的胚眼，裡面包含對光敏感的感光細胞。 -參見：https://www.nature.com/articles/nature09941 https://cn.bing.com/dict/search?q=%E5%AF%B9%E5%85%89%E6%95%8F%E6%84%9F&FORM=BDVSP6&mkt=zh-cn https://cn.bing.com/dict/search?q=%E6%84%9F%E5%85%89&FORM=BDVSP6&mkt=zh-cn https://cn.bing.com/dict/search?q=%E7%BB%86%E8%83%9E&FORM=BDVSP6&mkt=zh-cn 翻譯：Nevaeh 審校：曹安潔 排版：小葵花、語月 Moheb Costandi ... 曾作為發育神經生物學家接受培訓，現在是一名自由撰稿人。他在《自然》、《新科學家》、《科學》和《科學美國人》等雜誌上發表了多篇文章。他同時給《衛報》神經哲學專欄供稿，2013年出版了第一本書《50個你亟需知道的有關人類大腦的想法》。 ......... 4

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